Фактор некроза опухоли
Фа́ктор некро́за о́пухоли (ФНО, фактор некроза опухоли-альфа, тумор-некротический фактор (ТНФ)[1][2][3][4], кахексин, кахектин, англ. TNF, TNF-α) — внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами. Влияет на липидный метаболизм, коагуляцию, устойчивость к инсулину, функционирование эндотелия, стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферона-гамма, активирует лейкоциты, один из важных факторов защиты от внутриклеточных паразитов и вирусов. Впервые был обнаружен в сыворотке мышей, которым были введены БЦЖ и эндотоксин. Сыворотка из таких мышей обладала цитотоксическим и цитостатическим действием на некоторые трансформированные клеточные линии, а также вызывала геморрагический некроз и уменьшение привитых опухолей у мышей. Активирует ядерный транскрипционный фактор NF-κB. Избыточная продукция ФНО вызывает расстройства гемодинамики (снижает сократимость миокарда, минутный объем крови, диффузно увеличивает проницаемость капилляров), цитотоксический эффект на клетки организма. Нарушения регуляции ФНО у человека ассоциированы с различными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера[5], рак[6], клиническая депрессия[7], псориаз[8] и воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит)[9].
Терминология
Происхождение термина связано с тем, что in vitro ФНО вызывает некроз некоторых опухолей. В современной терминологии фактором некроза опухоли называют белок, ранее называвшийся «фактор некроза опухоли-альфа» (ФНО-α). Впрочем, до сих пор иногда используется старый термин ФНО-альфа, хотя ФНО и ФНО-альфа означают один и тот же белок. ФНО является прототипом для целого суперсемейства, которое включает 18 различных белков, служащих лигандами для 29 рецепторов. Один из членов этого суперсемейства, лимфотоксин-альфа, ранее назывался ФНО-бета (ФНО-β).
Структура
ФНО синтезируется как мембранный белок с молекулярной массой 26 кДа (233 аминокислоты). После действия специфической металлопротеазы, т. н. ФНО-конвертирующего фермента (ADAM17), мембрано-связывающий фрагмент отщепляется и образуется растворимый ФНО с молекулярной массой 17 кДа (157 аминокислот). Активной формой белка является гомотример, теряющий активность при диссоциации субъединиц, так как только тример способен связываться с рецептором и олигомеризовать его, что необходимо для запуска сигнального пути. Молекула цитокина образует бета-складчатую структуру.
Генетические варианты
Ген человеческого ФНО-α (TNF-α) был клонирован в 1985 году[10]. Ген картирован на хромосоме 6p21.3, имеет размер 2762 п.н. и содержит 4 экзона. Последний экзон более, чем на 80 % кодирует белок[11]. Известны более 30 полиморфных вариантов гена (микросателлиты, SNP-полиморфизмы), но только около половины из них влияют на экспрессию ФНО-α in vitro[12].
Терапевтическое значение
Антагонисты TNF (в частности, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб) широко используются в качестве средств для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза и некоторых других аутоиммунных заболеваний. Несмотря на риск развития инфекций и злокачественных новообразований, требующий от врача тщательной оценки возможных последствий, антагонисты TNF в 2014 году составляли, например, половину мирового рынка антипсориатических лекарств[13].
См. также
Литература
- Verstrepen L., Bekaert T., Chau T.L., Tavernier J., Chariot A., Beyaert R. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme (англ.) // Cell. Mol. Life Sci. : journal. — 2008. — June. — doi:10.1007/s00018-008-8064-8. — PMID 18535784.
- Bradley J.R. TNF-mediated inflammatory disease (англ.) // J. Pathol.[англ.] : journal. — 2008. — January (vol. 214, no. 2). — P. 149—160. — doi:10.1002/path.2287. — PMID 18161752.
Примечания
- ↑ Сбойчаков В. Б. Тумор некротический фактор / Микробиология с основами эпидемиологии и методами микробиологических исследований Архивная копия от 8 августа 2022 на Wayback Machine // СПб.: СпецЛит, 2017. — 608 с. ISBN 978-5-299-00404-5.
- ↑ ТНФ — тумор-некротический фактор / Эндокринология. Под ред. Боднара П. Н. Изд. 2-е, перераб. и доп. Архивная копия от 16 ноября 2020 на Wayback Machine // Винница: Нова Книга, 2015. — 496 с., ил. ISBN 978-966-382-560-1. С. 419.
- ↑ Мотавкин П. А., Гельцер Б. И. Клиническая и экспериментальная патофизиология лёгких Архивная копия от 17 ноября 2020 на Wayback Machine // М.: Наука, 1998. — 365 с. ISBN 978-502-004-451-7. С. 69.
- ↑ Тумор-некротический фактор (ТНФ) Архивная копия от 16 ноября 2020 на Wayback Machine / Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. РАН: Отделение физиологии, Физиологическое общество им. И. П. Павлова // М.: Наука, 2001, № 3. Том 87, выпуски 1-6. С. 353.
- ↑ Swardfager W., Lanctôt K., Rothenburg L., Wong A., Cappell J., Herrmann N. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease (англ.) // Biol Psychiatry[англ.] : journal. — 2010. — Vol. 68, no. 10. — P. 930—941. — doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. — PMID 20692646.
- ↑ Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 2001. — Vol. 104, no. 4. — P. 487—501. — doi:10.1016/S0092-8674(01)00237-9. — PMID 11239407.
- ↑ Dowlati Y., Herrmann N., Swardfager W., Liu H., Sham L., Reim E.K., Lanctôt K.L. A meta-analysis of cytokines in major depression (англ.) // Biol Psychiatry[англ.] : journal. — 2010. — Vol. 67, no. 5. — P. 446—457. — doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033. — PMID 20015486.
- ↑ Victor F.C., Gottlieb A.B. TNF-alpha and apoptosis: implications for the pathogenesis and treatment of psoriasis (англ.) // J Drugs Dermatol : journal. — 2002. — Vol. 1, no. 3. — P. 264—275. — PMID 12851985.
- ↑ Brynskov J., Foegh P., Pedersen G., Ellervik C., Kirkegaard T., Bingham A., Saermark T. Tumour necrosis factor alpha converting enzyme (TACE) activity in the colonic mucosa of patients with inflammatory bowel disease (англ.) // Gut : journal. — 2002. — Vol. 51, no. 1. — P. 37—43. — doi:10.1136/gut.51.1.37. — PMID 12077089.
- ↑ Old L.J. Tumor necrosis factor (TNF) (англ.) // Science. — 1985. — Vol. 230, no. 4726. — P. 630—632. — doi:10.1126/science.2413547. — PMID 2413547.
- ↑ Nedwin G.E., Naylor S.L., Sakaguchi A.Y., Smith D., Jarrett-Nedwin J., Pennica D., Goeddel D.V., Gray P.W. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization (англ.) // Nucleic Acids Res.[англ.] : journal. — 1985. — Vol. 13, no. 17. — P. 6361—6373. — doi:10.1093/nar/13.17.6361. — PMID 2995927.
- ↑ Bidwell J., Keen L., Gallgher G. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line database (англ.) // Genes and Immunity. : journal. — 1999. — P. 3—19. — PMID 11197303.
- ↑ Rizvi S., Chaudhari K., Syed B. A. The psoriasis drugs market // Nature Reviews Drug Discovery. — 2015. — Vol. 14. — P. 745-746. — doi:10.1038/nrd4763.
| По семействам |
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| По клеткам | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| По функциям | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
